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「恒大官方投注」病例解析女35岁,皮肤色素斑35年、阴道流血30年、骨骼进行性畸形28年

「恒大官方投注」病例解析女35岁,皮肤色素斑35年、阴道流血30年、骨骼进行性畸形28年

恒大官方投注,来源:《内分泌疾病临床诊疗思维》

作者:邱明才

参编:何兰杰 林珊 马中书 朱梅 崔瑾

页码:61-70

出版:人民卫生出版社

投稿邮箱:2519330936@qq.com

版主微信号

患者女性,35岁,于2010年4月11日入院。

一、主诉

皮肤色素斑35年、阴道流血30年、骨骼进行性畸形28年。

二、病史询问

(一)初步诊断思路及问诊目的

患者青年女性,病史较长,以皮肤色素斑、阴道流血及骨骼进行性畸形为主要就诊原因,且病史自出生即开始。患者的主要表现涉及多个不同的系统,主要围绕先天性疾病或遗传性疾病展开问诊,包括患者父母是否为近亲结婚及其母亲孕期情况、患者出生后发育情况等,以及自发病后就诊过程和治疗经过,对骨骼畸形出现的时间、部位、程度、有无诱因、伴随症状、既往的检查资料、治疗经过以及疗效等问题进行详细的问诊,对内分泌系统疾病以及其他疾病(如恶性骨肿瘤、多发性骨髓瘤、退行性骨病等)进行鉴别,为明确诊断提供依据。

(二)问诊主要内容及目的

1.父母是否为近亲结婚,其母亲孕期情况

判断有无遗传性疾病的可能,母亲孕期接触特殊毒物、药物等可能导致胎儿先天性畸形,必须进行详细询问加以明确或排除。

2.患者出生后发育情况如何

判断患者自出生后生长发育情况,以了解其全身一般状况,除所表现出的异常器官和系统外,是否累及其他器官,对疾病性质和程度加以综合评估。

3.患者月经史如何

从主诉中可见患者自5岁左右开始即表现出阴道流血现象,是否为性早熟的表现需要进一步加以明确。更需要了解患者到青春发育期后的月经情况。

4.了解皮肤色素斑的情况

从出生时被发现皮肤色素斑到目前就诊,色素斑存在的部位、形状、颜色、有无变化等,均需仔细询问。

5.骨骼畸形发生的部位、性质

骨骼畸形发生的部位和程度,是否合并骨痛,是否影响日常活动。原发性甲状旁腺功能亢进症初期有骨痛,可位于背部、脊椎、髋部、胸肋骨处或四肢,伴有压痛,常被误诊为关节炎或肌肉病变;病久后逐渐出现骨骼畸形(部分患者尚可有骨质局部隆起等表现),可并发病理性骨折。退行性骨关节病多累及腰椎、骨盆、膝关节等承重关节。类风湿关节炎多累及小关节。骨软化症多表现为肋骨触痛。故应详细询问骨畸形所累及的所有部位、程度、与活动有无关系等。

6.实验室检查和影像学资料如何

原发性甲状旁腺功能亢进症多表现为高血钙、低血磷、高尿钙、高尿磷、血alp和pth升高;恶性肿瘤骨转移和多发性骨髓瘤也可表现为高血钙和alp升高,但pth多不增高;骨软化症多数表现为低尿钙;骨质疏松、类风湿关节炎和退行性骨关节病的血、尿钙、磷多为正常。因此在询问病史时对于入院前的检查包括血、尿钙、磷检查的异常,以及x线检查的结果都非常重要。

7.有无恶心、呕吐、烦躁、多饮、多尿及肾区绞痛症状

甲状旁腺功能亢进症患者在骨痛的同时可出现高钙血症,此时可导致胃肠道平滑肌张力降低,蠕动减慢,引起食欲不振、腹胀、恶心、呕吐、便秘及性格改变;且血钙过高可导致尿钙排出增加,因而患者泌尿系统结石的发生率也较高,其症状可表现为口渴、多饮、多尿,严重者可有肾绞痛,也可有血尿或继发性尿路感染。

(三)问诊结果及思维提示

患者为第二胎,父母非近亲结婚,母亲32岁时怀孕,怀孕前曾口服避孕药1~2年,每月1次(具体药物不详)。停服口服避孕药后第一个月经周期即怀孕。怀孕期间无感染及毒物接触史。足月顺产,无产后窒息史。出生时体重2.8kg。身长同同龄儿。翻,坐,爬,出牙及换牙同周围正常儿童。其父母双方家族中均无类似病史患者。

患者35年前出生时,家长即发现其周身皮肤多处皮肤色素斑,包括下颌、颈部、右上臂、背部、双侧臀部及左侧股部,颜色为褐色,面积大小不一、边缘不整齐,其中臀部的面积最大,颜色最深。出生时未发现骨骼畸形,家长未重视。患者出生后生长速度较同龄儿童快。患者于入院前34年(1岁9个月)开始走路,步态正常。于入院前30年(5岁)患者的身高较同龄儿童高6cm左右,开始出现阴道不规则流血、量少、周期不规律,为1~3个月,每次持续4~5天、伴乳房和阴毛发育。就诊于当地医院,给予黄体酮后阴道流血及乳房和阴毛发育停止。28年前(7岁)患者出现走路左偏,不伴骨痛,就诊于北京某医院,血钙正常,alp高达2000u/l,骨盆片示“骨盆偏斜”(具体不详),骨龄较同龄儿提早约5~6岁,诊断为“骨纤维异常增生症”,未特殊处理。自入院前27年(8岁)至入院前16年(19岁)间,患者因髋部及双下肢畸形而行髋关节,股骨上端截骨植骨术并髓内针固定术,其中左侧下肢2次,右侧下肢1次,其间逐渐出现脊柱 “s”形侧弯,左肩胛骨突出,右肩胛骨内陷。

入院前16年最后一次手术后卧床时发生一过性输尿管结石。术后走路步态不稳,且上述骨畸形进行性加重,走路需手杖辅助。入院前14年(21岁)出现多颗牙齿片状脱落,并逐渐出现整颗牙齿脱落。入院前5年患者出现双颊部黏膜、下唇和双手手指皮肤出现黑色斑点,大小不等,面积逐渐扩大,颜色逐渐加深,直径约为0.1~0.3mm。并逐渐出现双额部紧缩和重压感,间断出现呕吐,呕吐为非喷射性,为胃内容物。2年前(33岁)出现颅骨及下颌的变形,右顶部、颧骨突出,下颌骨内陷,下颌逐渐变尖,伴视力减退,不伴听力减退及视野缺损。当地医院行头颅ct示“下颌骨及颧弓内多发囊状影”,未予特殊处理。患者走路不稳加重,身高逐渐变矮。患者为进一步治疗住入我科。自发病以来,精神可,近10年睡眠差,食欲可,但进食油腻后或多食后胃胀。小便正常,大便1~2次/日,软便,含有不消化食物。身高最高158cm(20岁),后逐渐变矮,目前139cm。病程中无怕热、多汗、心悸感,但自数心率多在100~120次/分之间,无骨痛、胃部不适及反复肾结石,皮肤色素沉着面积逐渐缩小,色泽变淡,alp多次复查均在2000u/l左右,血钙、血磷及pth在正常范围之内。

既往史:右侧乳房乳头状瘤,右侧乳房全切术后8年。

月经史:11岁月经初潮,经期4~5天/周期1~3个月,末次月经2010-4-1。于5年前曾停经,口服蜂王浆后于5个月前月经恢复,仍不规律。平素月经少,无痛经。

【思维提示】

通过问诊可明确,患者父母非近亲结婚,其母亲高龄妊娠,受孕前曾口服避孕药物,孕期无毒物、药物接触。患者自出生即被发现皮肤多处色素斑,自幼年即出现性早熟(阴道间断流血),伴有骨骼进行性畸形。近5年来手指和唇部新发色素沉着,近2年面部畸形明显。进一步的体格检查应着重在皮肤色素斑和骨骼畸形的检查,并应仔细检查全身有无骨痛。

三、体格检查

(一)重点检查内容及目的

检查患者心率、血压、身高、体重等一般状况,应重点注意骨骼系统体征,尤其是骨骼畸形和有无压痛,重点是背部、脊椎、髋部、胸肋骨处或四肢。仔细检查患者全身皮肤色素沉着的部位、大小、形状、颜色等,应检查颈部有无结节或肿块,肾区有无叩击痛,甲状腺大小和质地等,以及外生殖器。

(二)体格检查结果及思维提示

t 36.5℃,p 120次/分,r 20次/分,bp 130/90mmhg,h 139cm,w 44kg,神清语利,查体合作。下颌、颈部、右上臂、双侧臀部、双股部咖啡斑,边缘不整齐,臀部面积最大,色泽最深。下唇、双颊部黏膜及双手手指皮肤散在黑色斑点,圆形及椭圆形,直径约0.1~0.3mm。手足散在湿疹,以双足部为著。周身浅表淋巴结未触及肿大。头颅变形,表现为双颧部突出,下颌骨内陷,下颌尖。双眼活动自如,视力差,双眼视野粗测正常。多颗牙齿阙如,多个义齿(文末彩图10-1)。颈短,气管居中,甲状腺Ⅱ度肿大,质地不均匀,可触及多个结节,光滑,质韧,可随吞咽活动,最大的约为3cm×2cm大小。胸廓畸形,胸骨及各肋骨无压痛。右侧乳房阙如。双肺呼吸音清。hr 120次/分,律齐,心音有力,a2>p2。腹平坦,无压痛、反跳痛,肝脾肋下未触及。躯干严重畸形,脊柱呈“s”形,左肩胛骨突出,右肩胛骨内陷。骨盆后突,双股骨右侧偏斜,双小腿后突。双上肢肌力5级,左下肢肌力3级,右下肢肌力4级。腋毛稀少,阴毛及外生殖器正常。生理反射存在,病理反射未引出。

【思维提示】

通过体格检查发现患者身体多处皮肤可见咖啡样皮肤色素斑,面积大小不等,边缘不整齐,颜色深浅不一。色素斑不高于皮肤表面,无脱屑。下唇及双颊部黏膜及双手手指皮肤散在黑色斑点,圆形及椭圆形,直径约0.1~0.3mm,略高于皮肤表面,脱屑。头颅外形明显改变,面部扭曲,双颧部突出、下颌骨内陷、下颌尖。多颗牙齿阙如,多个义齿。甲状腺肿大,质地不均匀,可触及多个结节。胸廓畸形,胸骨及各肋骨无压痛。右侧乳房阙如。心率明显增快,律齐。躯干严重畸形,脊柱呈“s”形。左肩胛骨突出,右肩胛骨内陷。骨盆后突,双股骨右侧偏斜,双小腿后突。腋毛稀少,阴毛及外生殖器正常。在充分了解了患者病史并掌握了查体的阳性发现后,需进一步行实验室和影像学检查,进行综合分析和评价。

四、实验室和影像学检查

(一)初步检查内容及目的

1.血、尿、便常规,肝、肾功能、血脂

了解患者一般状况。

2.血电解质、24小时尿钙磷、alp

明确患者钙磷代谢异常的程度,并通过碱性磷酸酶提示患者的骨转化程度。

3.甲状旁腺激素、降钙素

与钙磷代谢关系密切,应明确其水平。

4.胰岛素、血糖、肾上腺皮质功能、性激素、甲状腺功能

了解患者内分泌激素水平情况。

5.免疫全项、血沉

了解有无免疫学异常和急性期病变。

6.全身骨骼系统x线检查

明确骨骼病变程度,有无病理性骨折、纤维囊性骨炎(图10-2~图10-8)。

7.甲状腺超声和ect

对甲状腺形态进行充分评价。

8.妇科b超

了解患者子宫和卵巢发育情况。

9.垂体mri和ct

了解有无垂体占位和颅内异常。

10.视力、视野等检查

了解颅骨病变是否累及视神经及视功能。

11.皮肤和肌肉活检

患者全身多处皮肤色素沉着且近5年手指和唇部出现新的色素沉着,通过病理检查以期了解皮肤病变性质和程度,有无免疫异常存在。

图10-2 头颅正位

颅骨右顶区局部外突,变形,骨质内外板变薄,与板障分界不清,板障增宽,并可见多发大小不等囊状透亮区。右颞及颅底区骨质膨隆,呈磨玻璃状,蝶鞍结构显示不清,下颌骨及腭弓内见多发囊状及片状低密度影

图10-3 头颅侧位

颅骨内外板变薄,板障增宽,可见多发大小不等囊状透亮区,前颅窝底骨质密度增高,结构不清,蝶鞍结构显示不清

图10-4 胸片正位

脊柱侧弯,呈“s”状,气管弯曲,胸廓不对称,肺门不大,两肺肺纹理增多,可见多发斑片影,心影不大。两膈肌光滑。肋膈角尚清。双侧多发肋骨内见囊状透亮区,部分肋骨膨隆,以左侧为著。胸椎侧位:胸椎曲度异常,呈“s”状弯曲,椎体密度普遍减低,部分椎体重叠,椎间隙显示不清

图10-5 腰椎侧位

腰椎曲度变直,椎体变形,骨质密度普遍减低,并可见多发囊状透亮区,骨皮质变薄,部分显示不清。腰3/4,4/5椎间隙变窄

图10-6 骨盆正位

骨盆形态不规整,骨质密度普遍减低,并可见多发囊状透亮区。骨皮质变薄。双侧髋臼结构紊乱,关节间隙变窄。双侧股骨头、颈变形。股骨干内可见杆状金属影。左侧股骨头变小,密度增高,右侧股骨头、颈骨质不连续,股骨干上移

图10-7 右股骨正位

右股骨及所示骨盆骨质多发囊状透亮区,右股骨干向外弯曲,且位置上移,肌骨颈显示不清,右股骨干内可见金属固定物影

图10-8 眼眶ct(平扫+冠扫)

显示诸骨骨质失去正常形态,不均匀性膨胀性生长,骨质密度不均,双侧眼球及眼环光滑,均匀。眼肌未见增粗。未见明显结节,肿块影。印象:颅骨骨纤维异常增殖症,累及上颌骨、额骨、筛骨、蝶骨、颞骨及枕骨

(二)检查结果及思维提示

检查结果:

(1)血常规中hgb 136g/l,rbc 4.9×1012/l,wbc 3.7×109/l,中性粒细胞53.5%,淋巴细胞34.9%,plt 212×109/l。尿、便常规未见异常。肝功能检查总蛋白70g/l,白蛋白40g/l,alt 34u/l,ast 25u/l,ggt 116u/l,tbil 14.0μmol/l,dbil 5.3μmol/l。肾功能未见异常,血脂正常。

(2)血ca2+2.21mmol/l,血p 0.95mmol/l,血alp 2084u/l↑,血na 142mmol/l,血k 4.03mmol/l。血pth 4.2μg/dl。ct 22.14pg/ml(正常值<100pg/ml)。尿ca 347.8mg/24h↑,尿p 876mg/24h,尿糖0.05g/24h,尿蛋白16.77mg/24h,尿na 226.2mmol/24h,尿k 45.24mmol/24h。

(3)ogtt:5次血糖(mmol/l)分别为:4.88、9.11、7.83、5.82、4.40,5次胰岛素(mu/l)分别为14.83、126.93、111.30、34.75、9.69。5次尿糖均为阴性。

(4)肾上腺皮质功能acth 25.1ng/l,cor 23.7μg/dl,尿cor 71.5μg/24h。甲状腺功能ft314.21pmol/l,ft433.89pmol/l,tsh 0.001 mu/l。甲状腺相关抗体tpo、tgab和trab均阴性。性腺激素水平:fsh<0.3u/l(参考值范围2.5~10.2pmol/l),lh<0.07u/l(参考值范围1.9~12.5u/l),prl 68.07ng/ml(参考值范围2.8~29.2ng/ml),e2<10pg/ml(参考值范围11~165pg/ ml),孕酮(p)0.75ng/ml(参考值范围0.15~1.4ng/ml),睾酮(t)93ng/ml(参考值范围14~76ng/ ml)。生长激素8.9ng/ml。

(5)免疫全项中igm 45.4mg/dl(正常值46~304mg/dl),ana阴性,其余各项均在正常范围,血沉16mm/h。血气分析和尿酸化功能均正常。

(6)全身骨骼系统x线检查

1)头颅正位:颅骨右顶区局部外突,变形,骨质内外板变薄,与板障分界不清,板障增宽,并可见多发大小不等囊状透亮区。右颞及颅底区骨质膨隆,呈磨玻璃状,蝶鞍结构显示不清,下颌骨及腭弓内见多发囊状及片状低密度影。

2)头颅侧位:颅骨内外板变薄,板障增宽,可见多发大小不等囊状透亮区,前颅窝底骨质密度增高,结构不清,蝶鞍结构显示不清。

3)胸片正位:脊柱侧弯,呈“s”状,气管弯曲,胸廓不对称,肺门不大,两肺肺纹理增多,可见多发斑片影,心影不大。两膈肌光滑。肋膈角尚清。双侧多发肋骨内见囊状透亮区,部分肋骨膨隆,以左侧为著。胸椎侧位:胸椎曲度异常,呈“s”状弯曲,椎体密度普遍减低,部分椎体重叠,椎间隙显示不清。

4)腰椎侧位:腰椎曲度变直,椎体变形,骨质密度普遍减低,并可见多发囊状透亮区,骨皮质变薄,部分显示不清。腰3/4,4/5椎间隙变窄。

5)骨盆正位:骨盆形态不规整,骨质密度普遍减低,并可见多发囊状透亮区。骨皮质变薄。双侧髋臼结构紊乱,关节间隙变窄。双侧股骨头、颈变形。股骨干内可见杆状金属影。左侧股骨头变小,密度增高,右侧股骨头、颈骨质不连续,股骨干上移。

6)右股骨正位:右股骨及所示骨盆骨质多发囊状透亮区,右股骨干向外弯曲,且位置上移,股骨颈显示不清,右股骨干内可见金属固定物影。

(7)骨密度检查:l2~l4 bmd 0.904g/cm2,t值-1.8;全身bmd 0.947g/cm2,t值-1.7。

(8)甲状腺b超和ect:甲状腺超声报告提示甲状腺右叶大小5.8cm×2.3cm×1.8cm,甲状腺左叶大小5.8cm×2.2cm×2.0cm,峡部厚度0.2cm,甲状腺体积增大,表面欠光滑,实质颗粒增粗,回声不均匀。甲状腺左叶可见数个低回声结节,形态较规则,边界欠清晰,内部回声较均匀,可见血流信号,结节中较大的一个为0.5cm×0.4cm。其内可见囊实性及实性肿物,边界清晰,形态较规则,内回声欠均匀,实性肿物大小约为3.5cm×2.2cm×1.7cm,其内部及周边可见丰富血流信号,囊性肿物大小约2.1cm×1.8cm×1.6cm,其实性部分及周边可见丰富血流信号。甲状腺右叶可见多发囊实性肿物,边界欠清晰,形态欠规则,内回声欠均匀,其内均可见多个小强光点反射,肿物周边及实性部分可见较丰富血流信号,较大一个约为3.3cm×2.1cm×1.6cm。印象:甲状腺左叶囊实性及实性肿物。甲状腺右叶多发囊实性肿物(内伴多发钙化点)。甲状腺ect报告左叶凉结节,甲状腺右叶摄取核素能力增强。

(9)垂体ct(2010-04-20):蝶鞍未见明显扩大,鞍区未见确切肿块影。所示诸骨骨质失去正常结构,不均匀性骨质增生,骨质密度不均,所示鼻窦受压变形,其内为软组织密度。印象:①蝶鞍未见确切肿块影;②颅面部诸骨失去正常结构。

(10)子宫及双附件b超:子宫稍小,双侧卵巢未见明显异常。

(11)视野检查:周边+中心视野未提示异常。视力:右0.12,左0.15。眼压:右14mmhg,左18mmhg。检眼镜检查:双侧视神经乳头边界清,色淡。

(12)眼眶ct(平扫+冠扫):所示诸骨骨质失去正常形态,不均匀性膨胀性生长,骨质密度不均,双侧眼球及眼环光滑,均匀。眼肌未见增粗。未见明显结节,肿块影。印象:颅骨骨纤维异常增殖症,累及上颌骨、额骨、筛骨、蝶骨、颞骨及枕骨。

(13)肌肉活检和皮肤活检

肌肉活检:肌肉退行性变,未见明显炎症。iga(+),igg(++),igm(±),c3(++),c1q(-),fra(++),沿肌束膜沉积(文末彩图10-10,彩图10-11)。

皮肤活检:角化过度伴灶性角化不全,棘层轻度水肿伴肥厚增生,基底层色素增多。真皮浅层血管周围少量淋巴细胞浸润及黑色素颗粒沉积。iga(++),igg(++),igm(+),c3(+),c1q(-),fra(-),沿皮肤肌束膜沉积。iga(+),igg(++),igm(+),c3(+),c1q(-),fra++沿表皮沉积。iga(-),igg(+),igm(-),c3(-),c1q(-),fra(+)沿部分毛囊沉积(文末彩图10-12~彩图10-14)。

(14)肠镜:进镜120cm,到达回盲部,肠道欠清洁,可见内痔。退镜至20cm黏膜呈颗粒样隆起,活检4块,退镜至4cm可见0.3cm×0.3cm圆形亚蒂息肉样隆起,活检1块后息肉取平。余所见肠腔未见异常。诊断:直乙结肠病变性质待定,直肠息肉?内痔。病理报告:(结肠退镜4cm)黏膜慢性炎症,间质水肿。(结肠退镜20cm)黏膜慢性炎症,间质水肿出血(文末彩图10-15)。

【思维提示】

重要的检查有如下异常:

①血常规中白细胞总数降低,肝功能轻度不正常。

②血钙、磷正常,尿钙增高,血alp明显增高,血清pth和ct水平正常。血钠、钾均正常。

③糖耐量检查提示血糖代谢正常,轻度高胰岛素血症,尿糖均阴性。

④甲状腺功能明显增高,tsh降低。垂体-肾上腺功能显示基本正常;垂体-性腺轴功能显示为低促性腺激素性性腺功能减低状态,同时睾酮水平增高,prl增高。生长激素水平正常。

⑤免疫指标检测未发现明显异常,血气分析和尿酸化功能均正常。

⑥骨骼x线片检查提示全身骨骼畸形、囊状透亮区、骨皮质变薄、密度不均等异常改变,骨密度检查提示骨bmd明显降低。

⑦垂体ct和眼眶ct均显示颅面骨广泛骨质破坏,呈密度不均、膨 性生长。

⑧肌肉活检和皮肤活检均提示有多种免疫复合物沉积。

⑨纤维结肠镜提示为慢性炎症性改变。

结合患者的病史(皮肤色素斑、性早熟和骨骼畸形)和体格检查、实验室检查结果,诊断为mccune-albright综合征。

mccune-albright综合征(mas)是一种少见散发性的先天性疾病,目前认为该病为胚胎形成过程中位于第20号染色体长臂编码gs蛋白α亚单位的gnas1基因[鸟嘌呤核苷酸结合蛋白2α激动型多肽1基因(gnas1)]的错译突变(即位于20号染色体长臂的编码gsɑ亚基因8号外显子的arg201his或arg201cys错义点突变),使g蛋白在无激素的情况下延长其活性而激活,导致细胞异常增殖、功能亢进而发病。

该病的辅助检查包括:

①激素测定:可根据gnrh刺激试验lh反应低下来判定。

②超声波检查:mas男性患儿可发现巨大睾丸和睾丸内小结石症,影像学称为“暴风雪样睾丸”。女患儿两侧卵巢不对称,较大的那侧可能有孤立性囊肿。

③骨骼的放射学检查:管状骨可分为三种改变:磨玻璃型、囊肿型、丝瓜瓤型。颅面骨表现为硬化型、囊样膨胀及混合病变。位于髓腔和皮质者可表现为多囊性骨缺损,位于皮质内及骨膜者表现为皮质分层如丝瓜瓤样及小囊状,筛孔状缺损有硬化边缘。

④放射性核素扫描:放射性核素全身显像对于多骨型骨纤维异常增殖症的检出有特殊价值,表现为不对称的、与受累骨骼(长骨)直径一致的异常浓聚影,但缺乏特异性。

⑤基因诊断:通过超声引导穿刺卵巢滤泡得到的囊内液、异常骨组织或咖啡斑处的皮肤等病灶中取材提取dna进行突变检测。

五、治疗方案及理由

1.方案

(1)活性维生素d(骨化三醇)0.25μg,1天3次口服。

(2)碳酸钙600mg/d,每日1次口服。

(3)维生素d37.5mg,每周1次,肌内注射。

2.理由

活性维生素d可以加速小肠绒毛细胞的成熟,促进钙结合蛋白的生成,增加肠钙吸收,增加肾小管对钙、磷的重吸收。生理剂量的活性维生素d可以刺激成骨细胞的活性,促进骨形成,抑制骨钙动员,以期减轻骨破坏程度。活性维生素d联合钙剂是基础治疗,促进骨基质的矿化。

六、治疗效果、进一步治疗方案调整及思维提示

1.入院后10天,给予骨化三醇0.25μg,1天3次、联合碳酸钙600mg/d口服。5天后复查血ca 2.32mmol/l,血p 0.82mmol/l,血alp 2393u/l,尿钙478mg/24h,以上指标较治疗前无明显变化。将骨化三醇增加为0.5μg 1天3次、碳酸钙600mg/d口服不变,每周给予维生素d 7.5mg肌内注射。7天后复查血ca 2.29mmol/l,血p 0.89mmol/l,血alp 2184u/l,尿钙588mg/24h,再次将骨化三醇增加为1.0μg,1天3次、碳酸钙600mg/d口服不变,每周给予维生素d 7.5mg肌内注射。10天后复查血ca 2.37mmol/l,血p 0.88mmol/l,血alp 1276u/l,尿钙462.5mg/24h,血pth 7.8μg/dl。

患者在接受活性维生素d治疗后约3周,加用糖皮质激素免疫抑制治疗,醋酸泼尼松5mg 1天3次,骨化三醇、碳酸钙和维生素d的治疗剂量不变。7天后复查血ca 2.34mmol/l,血p 0.99mmol/l,血alp 1707u/l,尿钙552.6mg/24h,血pth 7.0μg/dl。继续用药14天后再次复查血ca 2.32mmol/l,血p 1.06mmol/l,血alp 1307u/l,尿钙816.9mg/24h,血pth 4.3μg/dl。

患者在使用了醋酸泼尼松21天后停用该药物,决定采用双膦酸盐(帕米膦酸二钠30mg)静脉滴注治疗,以期减轻骨破坏、降低患者alp。

2.理由 患者应用大剂量活性维生素d联合钙剂治疗后,血清alp稍有降低,但是仍明显高于正常上限;血钙和尿钙均变化不大,说明补充到患者体内的钙剂和活性维生素d并没有升高血钙和尿钙。在此时已经得到患者的肌肉活检和皮肤活检病理报告,发现有淋巴细胞在组织浸润和多种免疫复合物的沉积,鉴于临床上对于albright综合征并无疗效确切的治疗方案,且目前困扰患者最主要的就是骨骼损害的日益加重,临床上反映骨破坏的主要指标就是alp的变化。

虽然使用糖皮质激素后患者血清alp有所降低,但是尿钙大幅度增加,鉴于患者既往曾经有尿路结石的病史,因此在使用了醋酸泼尼松21天后停用该药物。结合患者眼眶ct回报上颌骨、额骨、筛骨、蝶骨、颞骨及枕骨多处骨质失去正常形态,呈不均匀性膨胀性生长,骨质密度不均,说明患者骨破坏严重。

mccune-albright综合征治疗上主要是对症治疗

①内分泌腺体功能亢进:针对各腺体采取特异的药物或手术治疗。药物治疗一旦停止病情容易复发。eugster等研究发现抗肿瘤药他莫昔芬治疗效果良好。国内陈瑞敏等也用该药治疗5例患儿取得一定效果,该药与雌二醇竞争结合雌激素受体,从而使雌激素水平下降。亦有报道阿那曲唑治疗可有效控制青春期发育进程,也可考虑手术切除增生的内分泌组织和腺体。

②针对骨异常应用抑制骨吸收药物,可试用二膦酸盐;防止骨折;对骨骼畸形进行手术矫形。对于骨损害外科治疗的报道相对较多,有切除、减压、骨重建、修补术等,效果较满意。用同种异体辐射冻干骨移植治疗儿童胫骨损害,具有来源丰富、免疫排斥反应轻微、感染低等优点。

③色素斑:用3%二丁甲酚霜外涂有一定疗效。

七、治疗效果及思维提示

治疗效果:患者接受帕米膦酸二钠30mg静脉滴注治疗后第1天血ca 2.38mmol/l,血p 0.95mmol/l,血alp 1401u/l,此时骨化三醇剂量为0.5μg 1天3次、碳酸钙600mg/d、每周给予维生素d7.5mg肌内注射。帕米膦酸二钠治疗后第4天血ca 2.38mmol/l,血p 0.87mmol/l,血alp 1371u/l。次日再次给予帕米膦酸二钠60mg静脉滴注,第3天复查血ca 2.38mmol/l,血p 0.83mmol/l,血alp 1702u/l,尿钙441mg/24h,血pth 8.8μg/dl;第10天复查血ca 2.28mmol/l,血p 0.88mmol/l,血alp 1655u/l,尿钙557mg/24h,血pth 5.1μg/dl。

【思维提示】

虽然从机制上二膦酸盐可以抑制破骨细胞的活性、减少骨吸收、降低alp的水平,但是该患者在较短时间内使用二膦酸盐后未发现alp明显降低,且患者alp升高的病史已经很长(近28年),说明该患者骨质破坏严重且病程已久,很可能需要更长时间来观察病情变化。

八、对本病例的思考

mccune-albright综合征临床表现不一,典型患儿可同时或逐个发生经典的三联征:

①一个或多个内分泌腺增生或腺瘤引起的自主性功能亢进,表现为第二性征早发育、月经早来潮、性征变化和阴道出血时发时止,无排卵;骨骺提早成熟。其他内分泌腺的病变还可引起甲状腺功能亢进、皮质醇增多症、巨人症、肢端肥大症或高催乳素血症等。

②多发性骨纤维异常增殖,常在10岁之前出现,骨骼损害以灶性病变为主,多累及颅面骨和长骨,呈偏侧性不对称分布,伴有面部不对称,常表现为局部固定性疼痛和骨骼畸形,年幼时易发生病理性骨折,成年后减少,有时骨骼增殖可造成局部压迫症状,部分局部病变可有液化、囊变、出血、罕有恶变情况发生。

③边缘不规则的皮肤咖啡色素斑,多发生于骨病灶的同侧,很少超过中线,按blaschko线(表示胚胎发育路径)系统分布。常出现在4个月至2岁内,面积可能随年龄而扩大,主要分布在躯干、臀部、股部,多呈局限性小片状、边缘不规则,不高出皮面,类似于咖啡、牛奶混合后的颜色,称为咖啡牛奶色斑(café au lait spot),组织病理学示表皮棘层细胞内黑色素增多。mas患者也有非内分泌症状,如慢性肝胆疾病、胸腺过度增生、胃肠息肉、心肺疾病、高磷酸盐尿症。

mccune-albright综合征已如前述,是一种先天性疾病,目前尚无有效药物从疾病的源头上彻底阻止骨破坏和全身各处的病变发展,还需要医学工作者在今后的临床实践和基础研究中进一步深入研究。

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